222 años y 9 meses

A menudo, los labios más urgentes, no tienen prisa dos besos después.

Joaquín Sabina (1949,Úbeda, Jaen, – ) Cantautor, poeta y pintor

Doscientos veintidós años son los que llevan las vacunas llevan salvando a generaciones de humanos y animales de ciertas enfermedades, utilizando la estrategia de la prevención. Posiblemente no exista ningún grupo farmacológico que haya consolidado tan rotundamente su valía para la salud global, por lo cual su evolución tecnológica ha sido continua, paso a paso. Bueno, digamos más bien que el avance ha sido pasito a pasito, porque la salud pública ha ido perdiendo interés, dedicación e inversión a medida que ha ido dominando las enfermedades infecciosas más prevalentes y mortales, por lo que los mayores recursos en medicamentos y en medicina se han destinado a la investigación de la curación o de la cronificación de patologías no infecciosas, manteniéndose en paralelo una floreciente y poderosa industria.

La pandemia de COVID-19 ha demostrado que, en el caso de una emergencia, muchas sectores con diferentes incentivos pueden unirse para garantizar que las vacunas se desarrollen a una velocidad sin precedentes, logrando que los pasitos se conviertan una gran zancada, e incluso un salto.

Conceptos generales sobre vacunas

Una vacuna es un producto biológico que se puede utilizar para inducir de forma segura una respuesta inmune que confiere protección contra la infección y / o enfermedad en la exposición posterior a un patógeno. El inductor de tal respuesta es el antígeno, elemento clave de la invasión del patógeno y que genera respuesta en el huésped, por lo que es el componente esencial de toda vacuna. Se trata primordialmente una proteína, aunque desde hace unos 30 años también puede se vienen utilizando polisacáridos.

La clasificación tradicional de vacunas distingue entre las de “vivas (atenuadas)” y “no vivas (inertes)”. Las primeras requieren de una delicada valoración entre la efectividad y la replicación incontrolada que podría conseguir efectos contrarios a los esperados, particularmente en individuos inmunocomprometidos. Las vacunas inertes  son las planteado más retos al diseño tecnológico, para conseguir el aislamiento del antígeno clave y después su reconocimiento eficaz por el sistema inmunológico, e incluso la potenciación de este. Se han investigado distintos vectores y adyuvantes de antígenos, que no siempre han resultado exitosos o inocuos, como ha ocurrido con la vacuna del VIH que lleva 37 años sin lograrse.

Existe considerable evidencia de que la respuesta inmune adaptativa que  inducen las vacunas se debe principalmente a varios tipos de anticuerpos funcionales o neutralizantes que producen las células o linfocitos B (inmunidad humoral), aunque también precisan de respuestas por parte de las células o linfocitos T (inmunidad celular), aún no muy bien conocida. De hecho, actualmente se considera que se precisa avanzar en la investigación de la inmunidad mediada por linfocitos T,  que podrían aprovecharse para mejorar la inmunidad protectora. Por eso, los inmunólogos reclaman su participación en el desarrollo de estos  fármacos, puesto que no han sido demasiado considerados hasta el momento.

Algunas vacunas también pueden impulsar cambios en la capacidad de respuesta a futuras infecciones con diferentes patógenos, los llamados efectos no específicos, quizás estimulando cambios prolongados en el estado de activación del sistema inmunológico innato.

 Otra característica importante de la protección inducida por vacunas es la inducción de memoria inmunitaria. Las vacunas se desarrollan generalmente para prevenir las manifestaciones clínicas de la infección. Sin embargo, algunas vacunas, además de prevenir la enfermedad, también pueden proteger contra la infección asintomática o la colonización, reduciendo así la adquisición de un patógeno y, por tanto, su transmisión, estableciendo inmunidad colectiva o de grupo. De hecho, la inducción de la inmunidad de grupo es quizás la característica más importante de los programas de inmunización, y cada dosis de vacuna protege a muchos más individuos que el receptor de la vacuna. Por el contrario, se cree que la memoria inmunitaria puede no ser suficiente para la protección contra infecciones bacterianas rápidamente invasivas que pueden causar una enfermedad grave en las horas o días posteriores a la adquisición del patógeno. Por esta razón, la solución que se aplica es la administración de dosis de refuerzo de la vacuna durante la infancia (como es el caso, por ejemplo, de las vacunas contra la difteria, el tétanos, la tos ferina y la poliomielitis), en un intento por mantener los niveles de anticuerpos por encima del umbral protector.

El nivel de protección proporcionado por la vacunación se ve afectado por muchos factores genéticos y ambientales, incluida la edad, los niveles de anticuerpos maternos, la exposición previa al antígeno, el calendario de la vacuna y la dosis de la vacuna. Aunque la mayoría de estos factores no se pueden modificar fácilmente, la edad de vacunación y el calendario de vacunación son factores importantes y clave en la planificación de los programas de inmunización.

La mayoría de las vacunas se aplican a partir de los primeros meses de vida, cuando aún el sistema inmunitario no ha madurado, lo que ha sido la clave para la redución de la mortalidad infantil a lo largo del siglo XX.

Merece una especial mención, por su actualidad, la peculiaridad de la vacunación de personas muy mayores. Las respuestas inmunitarias también son deficientes en la población de edad avanzada y la mayoría de las vacunas que se usan en los adultos mayores ofrecen una protección limitada en calidad o en tiempo, particularmente entre los mayores de 75 años.

La disminución de la función inmunológica con la edad (conocida como inmunosenescencia) ha sido bien documentada pero, a pesar de la carga de infección en este grupo de edad y el tamaño creciente de la población, hasta ahora no ha recibido suficiente atención entre inmunólogos y vacunólogos.

En los países con ingresos altos, muchos adultos mayores reciben vacunas contra la influenza, el neumococo y la varicela zóster, aunque faltan datos que muestren beneficios sustanciales de estas vacunas en las últimas décadas de los adultos mayores (más de 75 años). Sin embargo, los datos emergentes tras el reciente desarrollo y despliegue de vacunas contra la influenza de nueva generación, de dosis alta o con adyuvantes, y una vacuna de glicoproteína contra la varicela zoster con adyuvante, sugieren que la provisión de señales adicionales al sistema inmunológico por parte de ciertos adyuvantes (como AS01 y MF59) puede superar la inmunosenescencia. Aún así, los datos están muy alejados de lo que consideraríamos ideal, como se puede ver en el informe de vigilancia de la gripe de la temporada 2018-19 del Centro Nacional de Epidemiología – Instituto de salud Carlos III. Ahora es necesario comprender cómo y por qué, y utilizar este conocimiento para ampliar las opciones de protección inducida por vacunas en los extremos de la vida.

La dosis de la vacuna se establece durante el desarrollo clínico temprano, en base a una seguridad e inmunogenicidad óptimas. Sin embargo, para algunas poblaciones, como los adultos mayores, una dosis más alta podría ser beneficiosa, como se ha demostrado para la vacuna contra la influenza. Además, se ha demostrado que la vacunación intradérmica es inmunogénica en dosis mucho más bajas (fraccionales) que la vacunación intramuscular para las vacunas contra la influenza, la rabia y el VHB.

A pesar de la impresión pública de que las vacunas están asociadas con preocupaciones de seguridad específicas, los datos existentes indican que las vacunas son muy seguras como intervenciones para defender la salud humana. Los efectos secundarios comunes, particularmente los asociados con la respuesta inmune innata temprana a las vacunas, se documentan cuidadosamente en ensayos clínicos.  Aunque es posible que no se identifiquen efectos secundarios raros en estos ensayos, el desarrollo de vacunas está estrictamente controlado y en muchos países existen sólidos sistemas de vigilancia poscomercialización, cuyo objetivo es detectarlos si ocurren. Esto puede hacer que el proceso de desarrollo de la vacuna sea bastante laborioso, pero es apropiado porque, a diferencia de la mayoría de los medicamentos, las vacunas se utilizan para la profilaxis en una población sana y no para tratar enfermedades.

Quizás porque las vacunas funcionan tan bien y las enfermedades que previenen ya no son comunes, ha habido varias asociaciones falsas entre las vacunas y varias condiciones de salud no relacionadas que ocurren naturalmente en la población. Distinguir los bulos sobre daños ocasionados por vacunas, de los verdaderos eventos adversos relacionados con las mismas requiere estudios epidemiológicos muy cuidadosos, cuya valoración e interpretación requiere de formación y conocimientos adecuados sobre métodos estadísticos e investigación clínica, por lo que hay que estar muy atentos al origen de la información que nos pretenden colar frecuentemente utilizando las redes sociales.

Las vacunas anti-COVID19

La imperiosa necesidad mundial de superar la pandemia por coronavirus ha sido decisiva en la alocada carrera emprendida por todos los laboratorios y empresas dedicadas a desarrollar vacunas, partiendo de los diseños más variados, algunos completamente novedosos.

El fundamento de las vacunas en desarrollo, como las más clásicas, es el estímulo del sistema inmunitario del huésped para producir anticuerpos contra ciertas dianas del virus, porque ha encontrado una fuerte correlación entre los anticuerpos neutralizantes (nAc) inducidos por la vacuna y una reducción de la carga viral en primates no humanos después de la infección por SARS-CoV-2. Sin embargo, una preocupación de seguridad importante para el desarrollo de una vacuna contra el SARS-CoV-2 o de terapias basadas en anticuerpos es el riesgo potencial de que la vacuna empeore la enfermedad, también conocida como amplificación de enfermedad dependiente de anticuerpos (ADE) y enfermedad respiratoria amplificada (ERD).

Los anticuerpos que pueden unirse a un virus sin actividades neutralizantes pueden causar ADE a través de la captación del virus mediada por el receptor Fcγ, lo que permite la replicación posterior del virus o las funciones efectoras mediadas por Fc del complejo inmunitario anticuerpo-virus, lo que permite la inmunopatología. Este efecto se asocia típicamente con flavivirus, como el virus del dengue y el virus Zika, pero también se ha descrito en la infección por CoV.

 Como se explica profusamente en un reciente artículo, se esperaría que un objetivo ideal de la vacuna COVID-19 es la indución de títulos altos de nAc, que reduzca la producción de no nAc para minimizar el potencial de ADE, provoque respuestas robustas con sesgo de linfocitos Thelper (tipo 1, pero no tipo 2) para reducir el potencial de ADE y ERD, proporcione memoria inmunológica duradera y además protección cruzada entre CoV.

Las dianas que se han identificado son principalmente cuatro proteínas de estructura principal: proteínas de espiga (S), membrana (M) y envoltura (E), que están incrustadas en la superficie del virión, y proteína de la nucleocápside (N). que se une al ARN viral dentro del virión. La proteína S a su vez, comprende la subunidad S1 (que incluye el dominio N-terminal (NTD) y el dominio de unión al receptor (RBD)) y la subunidad S2 (que incluye péptido de fusión (FP), región de conexión (CR), repetición de heptada 1 (HR1), repetición de heptada 2 (HR2) y hélice central (CH)). La proteína SARS-CoV-2 S se une a su receptor del huésped, la enzima convertidora de angiotensina humana dimérica 2 (hACE2), a través del RBD y disocia las subunidades S1. La escisión en los sitios S1 – S2 y S2 ′ permite el reordenamiento estructural de la subunidad S2 necesaria para la fusión de la membrana del huésped con el virus.

El documento de la OMS, clasifica los candidatos a vacunas para inmunizar contra COVID-19 en siete estrategias, que se pueden agrupar en tres categorías amplias:

1º) vacunas basadas en proteínas que generan antígenos diana in vitro, como las vacunas con virus inactivados , partículas similares a virus y vacunas de subunidades de proteínas;

2º) vacunas que suministran genes que codifican antígenos virales a las células hospedadoras para la producción in vivo, tales como vacunas vectorizadas por virus, vacunas de ADN y vacunas de ARNm;

3º) una combinación de enfoques tanto basados en proteínas, como basados en genes para producir antígenos o antígenos proteicos tanto in vitro como in vivo, representados típicamente por vacunas de virus vivos atenuados.

Estas últimas utilizan el virus completo como diana de la vacuna. Contienen todas las proteínas estructurales (proteínas S, N, M y E) y las vacunas de virus vivos atenuados también pueden generar proteínas no estructurales y accesorias in vivo. Por lo tanto, estas vacunas candidatas pueden inducir respuestas de anticuerpos y células T más amplias que las que se basan en una sola proteína o fragmentos de proteína. Los veterinarios, profesionales sanitarios con mucha experiencia en el desarrollo y uso de vacunas para combatir de epidemias de coronavirus en animales, opinan que las vacunas más adecuadas serían precisamente las de virus vivos y atenuados.

De este modo, nos encontramos con varios candidatos en diversas fases de desarrollo:

En USA, la FDA ya ha autorizado la vacuna de Pfizer-BioNTech y la de Moderna, y en Rusia ya utilizan la vacuna de nombre Sputnik V®. Mientras, en España , y al mismo tiempo que se alcanza los 50.000 fallecidos  infectados de COVID19, nos ha llegado la primera vacuna autorizada y comercializada en Europa, de nombre Cominarty®, desarrollada por Pfizer – BioNTech. El 30 de diciembre UK se ha adelantado también en la comercialización de la vacuna de Oxford-AstraZeneca.

Sobre esta estupenda tabla que su autor va actualizando con el hastag de #vacunometro, hay que agregar la publicación en New England Journal of Medicine, del análisis intermedio de la fase III de la vacuna de Pfizer/BioNTech, el 10 de diciembre de 2020.

La velocidad con la que hemos podido disponer de la primeras vacuna se basa en tres cuestiones: por una parte los modelos tecnológicos preclínicos para las vacunas de ARNm ya estaban desarrollados o en investigación desde hace unos 30 años, y sólo han precisado del trabajo acelerado de los inmunólogos para identificar las dianas del coronavirus determinantes en la respuesta inmunitaria. En segundo lugar, existe interés, mucho interés y es común. Por otro lado se ha podido disponer en corto espacio de tiempo de un alto número de personas en riesgo de infección para poder realizar los ensayos clínicos en fase III . Aún así, ninguna de las vacunas comercializadas o utilizadas en cualquier país ha completado en estudios de fase III, y la autorización acelerada o excepcional de la vacuna Cominarty® por parte de la EMA se explica porque los datos del análisis interino del ensayo clínico en fase III, publicados a los 3 meses, siendo por tanto preliminares, se consideran robustos y en todo momento han cumplido con el requisito de transparencia, como explica @JSchmukler en estos interesanes  hilos que aclaran varios aspectos regulatorios diferenciales en distintas administraciones en relación a la autorización de las vacunas.

MEGA-MEGA-THREAD de hilos sobre vacunas y temas relacionados. Voy agregando acá links a cada uno de los hilos, para más fácil acceso.

Primer hilo, resumen de la evidencia disponible de acad vacuna.

Segundo hilo, información más detallada sobre lo que significa la aprobación de emergencia, y los fundamentos de dicha aprobación en diferentes países para las diferentes vacunas.

Tercer hilo, procesos de aprobación de los organismos regulatorios en diferentes países y timeline de aprobación de vacunas y publicación de datos.

Mini hilo sobre algunas diferencias entre covid y gripe, a pedido de @dollm17

Originally tweeted by Juan Schmukler (@JSchmukler) on December 28, 2020.

En definitiva, la EMA ha emitido las instrucciones y condiciones de transparencia para el desarrollo de todas las vacunas, y ello es lo que garantiza la confianza de la comunidad científica y social en los medicamentos que se van autorizando, al tiempo que ello explica por qué no se asumen otras vacunas autorizadas en países que no garantizan estos requisitos.

Cuestión aparte son los análisis más minuciosos sobre la validez interna y externa de los ensayos clínicos, cuya valoración hubiera sido la tarea previa de toda evaluación sosegada. Algunas de esas cuestiones sobre validez para la vacuna Cominarty® se exponen en la ficha terapéutica del BiTn. Por mi parte, tengo que señalar que me inquieta la extrapolación de los datos obtenidos a la población, puesto que los mayores de 75 años ha sido la población minoritaria en el ensayo clínico de Pfizer /BioNTech, apenas un 4,4%, y sin embargo se ha iniciado con ellos precisamente en la estrategia de vacunación, cuestión que ni se han planteado con menores de 16 años, excluidos del ensayo.

Coste

Esto no se está divulgando demasiado, y bien se ve: en general lo pagamos entre todos. Los presupuestos institucionales se han volcado en esta investigación.

El precio de comercialización también sería de gran interés, sobre todo si se plantea un escenario de competencia entre distintos productos y se hubiera dado la posibilidad de elegir. Existe poca información al respecto, y la escasa disponible procede de indiscreciones. La cuestión es que llegado este momento, el precio ya no es decisivo en la elección, puesto que la inversión ya está hecha con el compromiso suscrito por la UE, y ya tenemos al líder de la carrera. Tal vez en un futuro.

Otras incertidumbres

La vacuna Cominarty® no ha demostrado, de momento, reducción de infecciones graves ni de mortalidad. La culminación de los ensayos clínicoss en fase III y fase IV, que se solapan, es la que puede despejar las conclusiones sobre esos extremos. Tampoco se conocen cualquier otro efecto a medio-largo plazo, y realmente lo de iniciar la vacunación de personas muy mayores y pluripatológicas, que llegan a este momento además más debilitados de lo esperado el confinamiento radical y las restricciones sanitarias que han sufrido, supone una amenaza en la pérdida de información, además de añadir confusión a los datos que se obtengan, que puede incluso alimentar los bulos y los argumentos de los antivacunas y poner en riesgo la estrategia global.

Aún no se ha probado ninguna combinación de diferentes dianas como vacuna de dianas múltiples, pero podría valer la pena considerar esta posibilidad en el futuro.

Además, se necesitarán estudios longitudinales cuidadosos para determinar la duración de cualquier inmunidad protectora y la mejora potencial de la enfermedad para cada vacuna candidata, que actualmente son imposibles de hacer. A partir de ese momento es cuando posiblemente se impongan las condiciones de competencia real basada en los resultados clínicos más sosegados.

Los programas de inmunización requieren una mayor exploración. Por ejemplo, casi todos los candidatos a vacunas en los ensayos clínicos se administran por vía intramuscular o intradérmica. No está claro si los nAc en el suero llegan al sistema respiratorio, especialmente a los pulmones, para funcionar.

Es posible que la vacunación de la mucosa a través del sistema respiratorio sea beneficiosa para inducir respuestas inmunes a este nivel, y por tanto que puedan proteger contra la transmisión del SARS-CoV-2 in situ a través del tracto respiratorio. Por consiguiente, un informe reciente describe una vacuna de ChAd intranasal que proporciona principalmente inmunidad esterilizante a la infección por SARS-CoV-2 en un modelo de ratón. En general, dado que las vacunas COVID-19 serán los primeros esfuerzos de este tipo para una estrategia de control de la CoV humana, quedan más desafíos por delante

La estrategia de vacunación

Tan importante como disponer de una vacuna eficaz y segura, es desarrollar una estrategia de vacunación, y ahí es donde entra en juego muchas cuestiones prácticas que pueden llegar a ser incluso causa de discriminación en determinados grupos de población o de determinados países. En mayo, la OMS publicó sus líneas orientativas provisionales para la vacunación masiva, y en junio, la Comisión Europea ha diseñado y publicado una propuesta de estrategia, que luego se comunicó al Parlamento europeo en octubre . La última actualizción de las líneas maestras de la estrategia de vacunación en España se han publicado el 23 de noviembre de 2020.

Existe un interés común a nivel mundial para que esté disponible toda la información relativa a todo lo que se refiere a la pandemia, por supuesto también a la vacunación. Los datos se pueden consultar en esta web: https://ourworldindata.org/covid-vaccinations .

A fecha de 30 de diciembre de 2020, USA lidera la estadística en número de dosis administradas en números absolutos, pero es Israel la que lidera el ranking en proporción de población vacunada, superando sus propias expectativas, de modo que ya han recibido la primera dosis el 9,12% de su población. Los efectos sobre la evolución de la pandemia aún no son visibles. Y como lleva tan amplia delantera, ya están documentando también los efectos adversos y errores de medicación antes que nadie (que también se ha dado en España), así que no hay que perderlo de vista.

España aún no aparece en los mapas y ha elegido vacunar en primer lugar a personas del perfil de Araceli, una nonagenaria que vive en una residencia, y también a sus cuidadores profesionales. Lo de la incertidumbre de eficacia por la inmunosenescencia, y la deficiencia de información en ese colectivo de población tan vulnerable, casi convierten esta estrategia de vacunación en un gran experimento.

Vacuna y otras estadísticas preocupantes

Si nos atrevemos a comparar la pandemia del coronavirus con la de la gripe de 1918, parecería que lo peor está aún por llegar. Pero en 1918 no había la posiblidad de desarrollar y producir vacunas que tenemos ahora, , así que la esperanza puesta en ellas es inmensa.

Pero ¿y si estamos sobreestimando sus posibilidades, y nos equivocamos al poner todos los huevos en la misma cesta? Existe un inquietante silencio al respecto.

Las estadísticas y los números que nos han mareado tanto durante este año, y de los que tanto hemos desconfiado, sigue dándonos mucho que pensar. Un dato que no se suele proporcionar es el de la LETALIDAD asociada al coronavirus, que es fácil de calcular a partir de los datos brutos oficiales. Si tomamos como ejemplo los últimos publicados, del 29 de diciembre de 2020, es fácil observar cómo la comunidad con mayor letalidad es Asturias, a pesar de que no ha destacado en tasas de infectados, ni de mortalidad, ni en datos de prevalencia serologica (6,1% vs 9,9% en la media nacional), y que tampoco se ha visto desbordada en la ocupación de camas hospitalarias. ¿Por qué tal letalidad? ¿Tiene que ver con el hecho de que tenga uno de los más altos datos de mortalidad en residencias o por el envejecimiento de la población?

Nota: los datos de letalidad se han calculado a partir de los de casos y fallecidos globales por comunidad, según datos del Ministerio de Sanidad de 29/12/20. Por otro lado, se ha considerado la misma población dentro de las residencias, suponiendo que sean o mayores de 70 años o de 80 (posiblemente la situación más aproximada a la realidad). Por tanto, los resultados no una aproximación, ya que los datos reales de estructura de población no están publicaso en ningún lado. Además los datos reflejan plazas disponibles, se desconocen las efectivamente ocupadas que habrán disminuido a lo largo de 2020.

Las estadísticas parecen apuntar a problemas estructurales de la atención a personas mayores, que además varía de unas comunidades y otras, por razones que deberían estudiarse en profundidad, si no queremos complicar o incluso repetir la historia. Se ha elegido la estrategia de vacunar primeramente a las personas mayores de residencias, pero ¿será una simple vacuna capaz de invisibilizar estos problema que se nos han hecho tan evidentes?

Todos deseamos que los huevos colocados en la misma cesta no acaben rompiéndose, pero igual necesitamos unos cuantos cestillos más.

Bibliografía

Además de los documentos vinculados han revisado los siguientes artículos:

Pollard, A. J., & Bijker, E. M. (2020). A guide to vaccinology: from basic principles to new developments. Nature Reviews Immunology, 1-18. DOI: 10.1038/s41577-020-00479-7

Dai, L., & Gao, G. F. (2020). Viral targets for vaccines against COVID-19. Nature Reviews Immunology, 1-10.

Polack, F. P., Thomas, S. J., Kitchin, N., Absalon, J., Gurtman, A., Lockhart, S., … & Bailey, R. (2020). Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine. New England Journal of Medicine. DOI:10.1056/NEJMoa2034577

Y para acabar el año, qué menos que el humor. José Mota en su especial Nochevieja 2020 lo ha bordado con su “Olimpiada de la vacuna tapadillo”, entre 1:01:00 y 1:04:00 .